Pendahuluan
- Dikutip dari situs cnbcindonesia.com , Jumat, 14 Oktober 2022, disebutkan bahwa Ikatan Dokter Indonesia (IDAI) menemukan 152 kasus gangguan ginjal akut pada anak-anak di Indonesia. Meskipun telah ditemukan sejak Januari 2022, kasus yang disebut misterius ini baru mengalami pelonjakan signifikan pada September 2022. Berdasarkan data yang dihimpun IDAI hingga Jumat (14/10/2022), 152 kasus tersebut tersebar di 16 provinsi, yaitu DKI Jakarta, Jawa Barat, Jawa Tengah, DI Yogyakarta, Banten, Bali, Kalimantan Timur, Kalimantan Selatan, Sulawesi Selatan, Aceh, Sumatera Barat, Jambi, Kepulauan Riau, Papua Barat, Papua, dan Nusa Tenggara Timur.
- Dikutip dari situs metro.tempo.co , Jumat, 14 Oktober 2022, disebutkan bahwa sejak 1 Januari hingga 13 Oktober 2022, Dinas Kesehatan Jakarta DKI mencatat 42 laporan kasus gagal ginjal akut misterius pada anak di Jakarta. Dari 42 kasus itu, 29 ditemukan pada laki-laki dan 13 kasus perempuan. Sebanyak 37 kasus ditemukan pada balita dan lima kasus pada pasien usia 5-18 tahun. Selama perawatan, 25 pasien meninggal, 7 masih rawat inap dan 10 kasus sembuh. Gejala awal gangguan ginjal akut misterius itu, kata Dwi Oktavia Kepala Bidang Pencegahan Dinas Kesehatan DKI, antara lain demam, diare, muntah, serta batuk dan pilek. Gejala lanjutannya adalah penurunan jumlah urine dan frekuensi buang air kecil. Badan mengalami pembengkakan dan terjadi penurunan kesadaran serta sesak nafas.
- Dikutip dari cnnindonesia.com , Jumat, 14 Oktober 2022, disebutkan bahwa sebanyak 11 orang pasien anak di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Prof Ngoerah Denpasar Bali yang mengidap penyakit gagal ginjal misterius dan akut meninggal dunia. Di sisi lain, seorang anak berusia 2 tahun di Kabupaten Rote Ndao Nusa Tenggara Timur (NTT) diduga meninggal dunia akibat mengalami gagal ginjal tanpa penyebab yang jelas atau misterius. Diagnosis terjadinya gagal ginjal anak ini sendiri karena pasien tidak kencing selama 12 jam, ujar Woro Indri, Ketua IDAI cabang NTT.
- Dikutip dari situs health.detik.com, Sabtu, 15 Oktober 2022, disebutkan bahwa Gambia Afrika Barat belakangan disorot lantaran melaporkan puluhan anak meninggal akibat gagal ginjal akut. Investigasi terkait penyebab meninggalnya sejauh ini mengarah pada empat obat batuk buatan India. Analisis laboratorium Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengungkap temuan dietilen glikol dan etilen glikol yang ‘tidak dapat diterima’ terdapat di dalam obat batuk tersebut, yang menyebabkan gagal ginjal akut.
- Dikuti dari situs health.detik.com, Minggu, 16 Oktober 2022, disebutkan bahwa terkait dugaan parasetamol di balik kasus gangguan ginjal misterius, pakar farmasi dari Universitas Gadjah Mada (UGM) Prof Dr Zullies Ikawati menjelaskan overdosis parasetamol bisa terjadi pada kasus konsumsi berulang. Namun pun terjadi toksisitas, umumnya pada hati (liver), bukan ginjal. Kejadian toksik pada hati (hepatotoksisitas) akan terjadi pada penggunaan 7,5 – 10 gram dalam waktu 8 jam atau kurang. Kematian bisa terjadi (mencapai 3-4 persen kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram. Prof Zullies menduga, bukan parasetamolnya yang memicu cedera ginjal dan kematian anak di Gambia, melainkan zat-zat lain yakni dietilen glikol dan etilen glikol yang terkandung dengan kadar berlebih. Mengingat, zat tersebut dalam obat bekerja membantu pelarutan parasetamol dalam pembawa air sirup obat batuk.
- Dikutip dari situs health.detik.com , Sabtu, 15 Oktober 2022, Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM RI) melarang seluruh produk obat sirup anak maupun dewasa menggunakan kandungan dietilen glikol (DEG) dan etilen glikol (EG).
Gagal Ginjal Akut (GGA) / Acute Renal Failure (ARF)
Gagal ginjal akut adalah suatu sindrom yang dapat didefinisikan sebagai penurunan mendadak fungsi ginjal yang cukup untuk mengakibatkan retensi limbah nitrogen dalam tubuh. Kategori gagal ginjal akut dibagi menjadi tiga, yaitu : Prerenal acute renal failure, intrinsic acute renal failure dan post acute renal failure. Gagal ginjal akut prerenal ditandai dengan berkurangnya aliran darah ginjal (60 hingga 70 persen kasus). Pada gagal ginjal akut intrinsik, terjadi kerusakan parenkim ginjal (25 sampai 40 persen kasus). Gagal ginjal akut pascarenal terjadi karena obstruksi saluran kemih (5 sampai 10 persen kasus). Diagnosis yang paling sering ditemui adalah gagal ginjal akut prerenal dan nekrosis tubular acute /acute tubular necrois (ATN), sejenis gagal ginjal akut intrinsik.
Pada gagal ginjal akut, laju filtrasi glomerulus menurun selama berhari-hari hingga berminggu-minggu. Akibatnya, eksresi limbah nitrogen berkurang berkurang, serta keseimbangan cairan dan elektrolit tidak dapat dipertahankan. Pasien dengan gagal ginjal akut sering juga tidak menunjukkan gejala, dan kondisi ini didiagnosis dengan pengamatan peningkatan kadar nitrogen urea darah (BUN) dan kreatinin serum. Namun, tidak semua peningkatan BUN dan kreatinin serum disebabkan oleh gagal ginjal akut. Sefalosporin dan trimethoprim-sulfametoksazol dapat menyebabkan gagal ginjal akut akibat penyakit interstisial, tetapi obat-obat ini kadang-kadang menyebabkan peningkatan kadar kreatinin serum hanya dengan menghambat sekresi kreatinin tubulus tanpa menyebabkan kerusakan nyata pada ginjal. BUN juga dapat meningkat pada pasien yang menerima kortikosteroid, mereka yang katabolismenya meningkat atau mereka yang mengalami perdarahan saluran cerna.
Obat-obatan yang Terkait dengan Gagal Ginjal Akut
Menurut Nolin TD, et al, 2005 dalam Drug-induced kidney disease, disebutkan bahwa di seluruh dunia, insiden gagal ginjal akut yang dilaporkan sebagai kondisi penyakit kritis adalah 1% hingga 25%, dengan 3,4% hingga 4,9% pasien yang memerlukan terapi penggantian ginjal (renal replacement therapy / RRT). Kejadian gagal ginjal yang diinduksi oleh obat (drug-induced renal failure / DIRF ) terjadi pada 18% hingga 27% pasien rawat inap dengan gagal ginjal akut, dan 20% pasien gagal ginjal akut yang dirawat di rumah sakit disebabkan oleh obat-obatan, terutama obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID).
Sebagian besar pasien sembuh dari gagal ginjal akut dalam 90 hari, dengan 60% hingga 70% pasien sembuh tanpa memerlukan RRT. Pasien dengan ginjal normal sebelum episode pertama gagal ginjal akut memiliki kemungkinal lebih rendah untuk membutuhkan RRT jangka panjang.
Meskipun ada beberapa penyebab patofisiologis, obat-obatan merupakan pencetus untuk setiap kategori, baik itu gagal ginjal akut prerenal, intrinsik, maupun postrenal.
Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)
Setiap tahun, hingga 5% orang yang menggunakan NSAID akan menyebabkan toksisitas ginjal, yang mengakibatkan rawat inap di rumah sakit dan peningkatan pengeluaran perawatan Kesehatan. Semua NSAID menghambat siklooksigenase, suatu enzim yang diperlukan untuk mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin. Semua NSAID menghambat siklooksigenase, enzim yang diperlukan untuk mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin. Prostaglandin tidak hanya terlibat dalam proses inflamasi tetapi juga terdapat di ginjal. Mereka menyeimbangkan efek vasokonstriktor (norepinefrin, angiotensin II, vasopressin) dengan menyebabkan vasodilatasi arteriol aferen dan, akhirnya, memungkinkan suplai darah ginjal yang memadai dan tekanan filtrasi glomerulus.
Vasokonstriksi arteriol aferen pada pasien yang menggunakan NSAID menyebabkan penurunan aliran darah ke ginjal, yang mengakibatkan penurunan laju filtrasi glomerulus dan iskemia ginjal. NSAID harus dihindari atau digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan risiko tinggi gagal ginjal. Inhibitor COX-2 termasuk dalam peringatan ini karena efek yang sama pada fungsi ginjal. Pasien yang memakai NSAID dosis tinggi, individu dengan insufiensi ginjal yang mendasari, dan orang tua berada pada risiko toksisitas yang lebih besar. Faktor-faktor yang menyebabkan penurunan volume dan/atau aliran darah ke ginjal, seperti gagal jantung kongestif, sirosis, dehidrasi dan over diuresis, merupakan predisposisi pasien untuk gagal ginjal akut.
Angiotensin Converting Enzim Inhibitor (ACEI)
Penghambat ACE dan pengeblok reseptor angiotensin II adalah penyebab lain yang sering dari gagal ginjal akut, terutama pada pasien dengan stenosis arteri ginjal berat atau ginjal kronis serta pada mereka yang dirawat di rumah sakit karena gagal jantung kongestif.
Tekanan glomerulus biasanya cukup tinggi untuk mempertahankan filtrasi yang memadai tanpa bergantung pada resistensi postglomerulus. Dalam pengaturan aliran darah yang berkurang, bagaimanapun, filtrasi glomerulus bergantung pada resistensi di arteriol eferen yang dibuat oleh vasokontriksi yang dimediasi angiotensin II. Penghambat ACE mengurangi resistensi aliran keluar dari glomerulus, mengakibatkan penurunan tekanan dan filtrasi glomerulus.
Aminoglikosida
Aminoglikosida adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi dengan bakteri gram negatif. Mekanisme utama gagal ginjal akut yang disebabkan oleh aminoglikosida adalah cedera pada tubulus proximal yang menyebabkan nekrosis seluler. Ini terjadi melalui pengikatan muatan kationik pada gugus amino ke sel epitel tubulus. Kematian sel tubular terjadi dari generasi radikal bebas oksigen dan perubahan selanjutnya dalam fungsi seluler.
Toksisitas ginjal biasanya terlihat dalam lima sampai tujuh hari pertama terapi tetapi dapat terjadi lebih awal pada pasien berisiko tinggi tertentu. Jika aminoglikosida adalah pilihan pengobatan pilihan, memastikan hidrasi yang memadai dan menghindari paparan agen nefrotoksik lainnya sangat penting dan dapat mencegah acute renal failure yang diinduksi aminoglikosida.
Radiocontrast Dye (RCD)
Pemberian radiografi kontras dye (RCD) yang digunakan untuk prosedur diagnostik dan pengobatan, juga bisa menyebabkan acute renal failure. Faktor risiko lain untuk gagal ginjal akut yang diinduksi RCD termasuk penipisan volume, RCD dosis tinggi, dan penggunaan obat lain yang menyebabkan nefrotoksisitas.
Kebanyakan pasien mengalami peningkatan sementara kreatinin serum (SrCr) dalam dua sampai lima hari setelah menerima RCD, diikuti oleh pemulihan ke baseline selama beberapa hari berikutnya. Pasien berisiko tinggi mungkin mengalami toksisitas yang lebih parah dan memerlukan dialisis. Nefrotoksisitas tampaknya merupakan hasil dari kombinasi nekrosis tubulus langsung dan iskemia ginjal. Cedera signifikan pada sel tubulus dan produksi radikal bebas toksik terjadi setelah RCD dan dapat disertai dengan vasokonstriksi ginjal dan iskemia.
Obat lain
Obat statin, yang digunakan untuk hiperkolesterolemia, biasanya dikaitkan dengan peningkatan enzim hati, namun obat statin berhubungan dengan rhabdomuolysis, yang diketahui menyebabkan gagal ginjal akut. Rhabdomyolysis menyebabkan produk pemecahan otot dalam sirkulasi. Gagal ginjal akut dihasilkan dari toksisitas langsung myoglobin dan deplesi volume intravascular, sebagian dari edema otot.
Obat anti jamur, amfoterisin B , bisa menyebabkan terjadinya nekrosis tubular akut dan memerlukan penghentian obat. Banyak formulasi amfoterisin B liposom yang berhubungan dengan nefrotoksisitas yang lebih rendah, telah dikembangkan. Formulasi ini dibatasi dan direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya dan mereka yang berisiko tinggi mengalami GGA.
Cedere Ginjal Akut pada Anak
Istilah gagal ginjal akut atau acute renal failure juga dikenal sebagai Acute Kidney Injury(AKI) atau cedera ginjal akut. Pada anak, cedera ginjal karena hipoksia/iskemik, hemolitik-uremik sindrom(HUS), glomerulonephritis akut dan penyebab lainnya lebih mungkin menunjukkan oliguria atau anuria. Anak-anak dengan nefritis interstitial akut, gangguan ginjal nefrotoksik termasuk nefrotoksisitas aminoglikosida, dan nefropati kontras lebih cenderung memiliki AKI dengan output urin normal. Obat-obatan yang terkait AKI atau ARF pada anak ini, setidaknya sebagian karena cedera tubular toksik, termasuk antibiotik aminoglikosida, media kontras intravascular, amfoterisin B, agen kemoterapi seperti ifosfamid dan cisplatin, asiklovir dan asetaminofen, sementara obat lain lebih jarang digunakan. Anak-anak dengan leukimia limfositik akut dan limfoma sel B berada pada risiko tertinggi AKI karena nefropati asam urat dan/atau sindrom lisis tumor.
Cedera ginjal akut akibat hipoksia/iskemik dan nefrotoksik umumnya bersifat reversible, artinya fungsi ginjal bisa Kembali ke normal. Namun penelitian terbaru menunjukkan bahwa hipoksia/iskemik dan nefrotoksik dapat menyebabkan perubahan fisiologis dan morfologis pada ginjal yang dapat menyebabkan penyakit ginjal di kemudian hari. Studi orang dewasa menunjukkan bahwa CKD berkembang dari AKI, sehingga cedera ginjal akut dari penyebab apapun dapat menjadi perhatian untuk penyakit ginjal di kemudian hari. Cedera ginjal akut kemungkinan akan sangat merusak Ketika ginjal belum tumbuh menjadi ukuran dewasa dan/atau sebelum nefron lengkap berkembang.
Sejak nefrogenesis tidak lengkap sampai sekitar 34 minggu kehamilan, cedera ginjal akut selama interval ini dapat menyebabkan penurunan jumlah nefron. Cedera ginjal akut pada neonates cukup bulan, juga dikaitkan dengan penyakit ginjal selanjutnya.
Epidemi Kematian Anak dengan ARF karena Keracunan Dietilen Glikol di Haiti tahun 1995-1996
Suatu jurnal yang dipublikasikan pada tanggal 15 April 1998 oleh Katherine L.O’Brien dkk di JAMA Network, menjelaskan kasus yang terjadi bulan November 1995 hingga bulan Mei 1996 di Haiti yang menyebabkan setidaknya 31 anak-anak yang dirawat di RSU setempat meninggal karena gagal ginjal akut. Penyelidikan intensif yang melibatkan anggota Kementerian Kesehatan Haiti, Rumah Sakit Umum Universitas di Port-au-Prince, Organisasi Kesehatan Pan Amerika, Pusat Pengendalian dan Pencegahan (CDC), Epidemiologi Karibia Center, organisasi lokal dan internasional lainnya dimulai bulan Juni 1996 untuk menentukan penyebab wabah, dan melembagakan langkah-langkah pengendalian.
Hasil penelitian menyebutkan bahwa telah teridentifikasi 109 kasus gagal ginjal akut pada anak-anak. Gejala klinisnya meliputi gagal ginjal, hepatitis, pankreatitis, gangguan system saraf pusat, koma dan kematian. Dari 87 pasien dengan informasi tidak lanjut di Haiti untuk pengobatan, 85 (98%) meninggal dan 3 (27%) dari 11 pasien yang dibawa ke Amerika Serikat untuk manajemen unit perawatan intensif meninggal sebelum keluar dari rumah sakit. Sirup asetaminofen yang diproduksi secara lokal sangat terkait dengan penyakit (rasio odd , 52,7 CI 95%, 15,2-197,2). Dietilen glikol (DEG) ditemukan dalam botol pasien dengan konsentrasi rata-rata 14,4%. Perkiraan rata-rata dosis toksik DEG adalah 1,34 mL/kg (kisaran 0,22-4,42 mL/kg). Gliserin, bahan baku yang diimpor ke Haiti dan digunakan dalam formulasi asetaminofen, terkontaminasi dengan 24% DEG.
Jurnal menyimpulkan bahwa epidemi toksisitas sistemik yang parah dan kematian akibat sirup asetaminofen yang terkontaminasi DEG terjadi di Haitu. Peraturan praktik manufaktur yang baik harus digunakan oleh semua produsen farmasi untuk mencegah tragedi tersebut.
Bagaimana dengan kasus Gagal Ginjal Akut pada Anak yang terjadi di Indonesia pada Tahun 2022 baru-baru ini?
Seperti telah tertulis di pendahuluan di atas, beredar informasi tentang kasus ini dan langkah-langkah yang telah dilakukan oleh pemerintah maupun respon dari pihak Ikatan Dokter Anak Indonesia(IDAI). Apapun itu, sebaiknya benar dilakukan asesmen yang komprehensif dan ilmiah, supaya tidak berkembang menjadi informasi yang menyesatkan. Setiap obat, setiap bahan tambahan yang digunakan dalam formulasi sediaan, ketika digunakan oleh manusia mempunyai rentang dosis terapi dan dosis toksik masing-masing. Penggunaan obat pada manusia harus selalu mempertimbangkan masalah efikasi dan keamanannya. Cara pembuatan obat yang baik (CPOB) harus dipatuhi persyaratannya oleh pabrik farmasi. Dalam kaitan, penggunaannya di tengah masyarakat, tenaga kesehatan harus selalu melakukan pengecekan obat sebelum menyerahkan obat ke pasien, berupa tepat pasien, tepat nama obatnya, tepat dosis, tepat waktu penggunaan, tepat jumlah, dan tepat frekuensi penggunaan.
Dugaan suatu obat atau bahan tambahan obat yang menyebabkan suatu efek samping yang tidak diinginkan berupa efek toksis perlu ditelusuri secara cermat. Meski obat atau bahan obat, seperti asetaminofen dan dietilen glikol, bisa menyebabkan efek toksik dengan berbagai mekanisme, baik itu langsung maupun tak langsung, namun pada penggunaan dosis yang tepat tentu akan bisa dihindari dari dampak klinisnya. Pada kasus gagal ginjal akut di Haiti tahun 1995 itu, teridentifikasi identifikasi individu yang memiliki bukti efek toksik laboratorium tetapi tidak ada temuan klinis. Dosis yang dikonsumsi oleh anak-anak ini berada dalam kisaran yang sama dengan dosis yang dikonsumsi oleh anak-anak yang mengalami toksisitas DEG, menunjukkan ada faktor lain atau variasi individu yang signifikan yang menjadi predictor perkembangan penyakit. Mekanisme toksisitas DEG pada manusia tidak dikarakteristik dengan baik. Dosis DEG 1 mL/kg telah disarankan sebagai dosis toksik minimum, namun studi mendokumentasikan dosis toksik seringkali kurang dari 1 mL/kg, oleh karena itu hasil klinis tidak boleh diprediksi berdasarkan nilai batas ini. Interval dari paparan DEG pertama dan paparan DEG terakhir hingga timbulnya penyakit menunjukkan bahwa, jika penyakit akan terjadi, penyakit itu akan muncul dalam waktu singkat setelah paparan.
Problem kasus gagal ginjal akut pada anak di tahun 2022 ini tentu tidak boleh buru-buru menyebutkan asetaminofen/parasetamol dan DEG menjadi penyebab utamanya, karena secara sederhana terlihat bahwa sediaan obat ini telah lama bertahun-tahun digunakan oleh masyarakat Indonesia, tapi kenapa baru sekarang terjadi? Apakah ada yang berbeda dalam hal formulasi sediaan? Apakah komposisinya berubah? Apakah ketika digunakan oleh tenaga kesehatan, dosis terapinya berubah? Atau ada hal lain yang secara individu spesifik yang perlu ditelusuri lebih lanjut?
Untuk pencegahan, barangkali tepat himbauan kepada masyarakat agar tidak menggunakan sediaan yang menggunakan bahan pelarut, sirup atau drop. Namun terkait penggunaan parasetamol, mengingat obat ini relatif paling aman bahkan untuk ibu hamil, barangkali informasi yang beredar sekarang perlu lebih bijaksana. Bagi farmasi, alternatif penggunaan sediaan puyer racikan untuk anak bisa menjadi solusi sementara dengan tetap memperhatikan aspek ketepatan dan keamanan. Semoga pemerintah segera mendapatkan jawaban terkait kasus ini.
